生物谷: 徐教授您好，非常感谢您能参加生物谷主办的2017天然药物研讨会并接受生物谷的采访。我国天然药物资源丰富， 特别是中药和植物药。 除了已经被国际认可的青蒿素外， 还有哪些被发现有显著的药效或有进一步研发价值的中药或天然产物？
回答：人类研究和利用中药及天然产物作为药物治疗疾病已有很长的历史。例如，明代李时珍在《本草纲目》中详细记载了用升华法制备、纯化樟脑的过程。 1806 年，德国药剂师 Sertürner 从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡，标志着从天然产物中寻找活性成分研究的开端。随后奎宁（Quinine）、青蒿素（Artemisinin）、喜树碱（Camptothecin）、紫杉醇（Taxol）、马钱子碱（士的宁，Strychnine）、石杉碱甲（Huperzine A）及雷帕霉素（Rapamycin）等许多具有新颖结构、生物活性强的天然产物被分离鉴定并在临床上用于治疗各种疾病。
随着现代科学技术的日益进步，多种学科研究手段综合应用，极大地促进了中药与天然产物的研究进程，越来越多的天然产物被发现具有新的药效和用途。例如，汉防己碱（Tetrandrine）具有镇痛、抗心律失常、抗菌、抗肿瘤及降压等活性，2015年国际顶级期刊《Science》报道发现，汉防己碱具有显著抑制埃博拉病毒的作用，有望被开发成新型抗病毒药物。2015年《Cell》报道了具有抗类风湿及抗癌作用的雷公藤红素（Celastrol）对肥胖导致的代谢紊乱具有很好的纠正作用，进一步研究有望开发成为减肥药。还有我们熟知的喜树碱，被发现和证实可以显著提高引起败血症的金黄色葡萄球菌感染小鼠以及流感病毒和细菌双重感染实验小鼠的生存率，相关成果发表在2016年的《Science》上。除了大家所知的青蒿素以外，另一个在国际上引起重大关注的成果是我国科学家应用全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）对急性早幼粒细胞白血病（APL）进行联合靶向治疗，使得APL的5年无病生存率跃升至90%以上，达到基本“治愈”标准。同时，从分子机制上揭示了ATRA和砷剂是如何分别作用于APL致病分子PML/RARα，诱导白血病细胞分化和凋亡，从而达到疾病治疗的目的。这是一项结合临床医学与基础生物学的研究，是东方传统医学和西方医学结合的典范，开启了在恶性血液疾病中转化治疗的重要篇章。
近年来，随着国际医药界对中药及天然产物越来越重视，以及我们国家对中药研究投入的不断增加，结合中医药长期临床应用成果，利用现代科学技术，借助分子生物学、药理学、药物信息学、分析化学及天然药物化学等先进技术手段，我们有理由相信，在不久的将来有更多中药及天然产物的物质基础会不断被发现，中药的药理作用机理及新的用途会被进一步研究证实，具有临床治疗价值的中药新药和植物药会逐步应用上市。
生物谷: 目前中药研究越来越受到国际医药界的关注，您认为中药国际化的困难和突破点在哪里？
回答：目前中药及其产业在不断发展和进步的同时，也存在一些问题，需要政府和社会各界共同努力加以解决，具体影响中药国际化的主要问题和困难包括：中药材、饮片及中成药质量参差不齐；饮片及炮制品无系统和全面的标准和质控方法；大部分中成药缺乏合理的指标成分；中药化学对照品研究和供应不足；中药配方颗粒缺乏系统质量标准和定量方法；传统经方在品质控制、标准化及产业化方面的工作有待提高；有毒中药及中药注射剂缺乏深入系统研究和客观评价标准；中成药及中药新药的品质、有效性、安全性、稳定性、临床疗效等缺乏可靠及合理的评价标准等问题。在这些问题中，最需要迫切解决的是科学的评价中药及其产品的安全性、有效性和质量稳定性。
中药走向国际化主要需要解决以下几个层面的问题。
1.政府相关管理部门应该进一步支持和推动业界与学界共同合作，尽快制定、完善和执行中药及其产品的规范化和标准化。督促中药及饮片生产企业遵循GAP （Good Agricultural Practices）规范，从原料药开始就实行严格管理，重视田间操作中的精耕细作，注意有效成分及代表性成分的监测追踪，并规范和正确合理使用化肥和农药。推广实行企业与产地农户合作，保证原料药材质量的稳定，避免药农盲目栽培，确保产品质量尤其是优良品种的选育。应用网络与信息技术，建立中药材溯源体系，实现中药材的“来可知、去可追、质可查、责可究“，从“农田到患者”的过程追踪或“从患者到农田” 的回溯监管。在中药产品生产过程中遵循GMP（Good Manufacture Practice）和CMC（Chemical Manufacture and Control）控制， 严格控制产品的提取工艺和质量标准，采用现代科学技术阐明其物质基础及作用机制，克服中药“说不清、道不明、听不懂”的弊端。按照 GLP（Good Laboratory Practice of Drug）和GCP（Good Clinical Practice）开展相关的临床前和临床研究。遵照循证医学的原则“随机、双盲、对照”实施临床试验，注重临床有效性和安全性。
2. 国内企业生产的中药及其相关产品想要走出国门，实现国际化的目标，就必须研究和熟悉相关国家的规管和注册制度，如美国FDA的植物药新药注册制度、加拿大天然药品注册法规，欧盟的传统植物药注册程序等。还需积极与国际上有经验的中药及天然药物注册机构紧密合作，建立符合中医药特点并达到规管和注册要求的中药质量控制、安全性评价、药理学实验和临床验证等标准规范的文件和资料，具备符合国际上通用的药品描述语言、名词术语、检测方法和质量标准等。
3. 中西方文化及中西医理念差异是中医药国际化的另一个主要障碍之一。现代医学注重微观论和实证论，强调对症治疗。西药成分单一明确、作用靶点机制明确、药物的安全性及不良反应研究比较系统和深入。而中医讲究整体观念、辨证施治、复方配伍以及多成分和多靶点共同起效，其用药经验来源于临床实践。由于中药及其复方成分复杂、大部分中药及其产品的作用机理不清，安全性研究不足，难以让国际主流医药市场接受。我们需要政府主导、与科学家、企业家及新闻媒体工作者联手，积极宣传中医药文化的精粹，让更多的外国友人了解中医药治疗保健的理论和经验；同时积极举办各类国际性学术会议，邀请相关的专家来华交流，扩大外籍留学生来华学习中医药的规模，从多方面减少中医药国际认证的障碍，推动中医药的国际化进程。
4. 运用现代科学方法和技术阐明中药的疗效和安全性，明确中药的药效物质基础及其药效作用机制，争取将相关科研成果发表在国际知名学术期刊上，加强中医药成果的推广应用和宣传工作，提升中医药在国际上的影响力。中药企业应建立企业品牌，树立国际化、专业化的企业形象，积极争取国际注册认证，获得国内外医药界认可。此外，中医医院在开展中药相关产品临床研究项目时，应该在兼顾中药特点的同时，运用随机、双盲、对照的方法，以科学实证为基础，实施严谨的中药临床验证，提供令人信服的临床研究数据，从多途径多角度扩大中医药国际影响力。
生物谷: 我们了解到您主要研究领域包括中药活性成分的发现及药理药效机制研究，您的团队在中药抗病毒、抗肿瘤及抗耐药菌研究方面取得哪些进展和成果可以跟大家分享一下吗？
回答：我们于2012年4月由上海市教育委员会批准成立“中药创新药物研发上海高校工程研究中心”，在大学的全力支持下，经过几年来的努力和建设，目前我们中心拥有一流的综合实验室及齐全的中药及其产品研发仪器和设施。先后承担十余项国家级中药研究项目，并与“上海杏林科技药业有限公司”、“香港培力集团”、“康师傅饮品/菏泽宏品食品有限公司”等多家上市企业建立了中药研究与产品研发联合实验室。主要研究领域包括中药活性成分及药效评价研究，中药新药开发以及中药质量控制分析方法研究等。重点进行病毒、肿瘤、耐药菌及糖尿病等重大疾病的中药防治与药效评价研究，运用分子生物学、中药化学、分析化学、计算化学、药理学等现代科学方法和手段，阐明中药的药效物质基础，揭示活性物质产生药效的作用机理，旨在发现选择性好，毒性低的先导化合物，研发具有自主知识产权的创新药物和中药相关产品。
具体成果表现在以下几个方面：
1.抗肿瘤中药活性成分及其药理机制研究
通过建立分子、细胞及动物水平的抗肿瘤药物筛选及药效评价研究平台，我们已经先后对17种中国产藤黄属植物开展了较深入和系统的研究工作，分离鉴定了300多个化合物，并发现报道了130多个结构新颖的活性化合物。其中从云南藤黄Garcinia yunnanensis中分离的化合物Guttiferone K和Oblongifolin C，具有显著的抗肿瘤活性，研究证实它们可通过抑制细胞增殖、促进凋亡、调节肿瘤细胞自噬等机制，调控与肿瘤发生、发展、转移及复发相关的信号通路从而产生抗癌活性；从山木瓜Garcinia esculenta中分离的双?酮Griffipavixanthone (GPX)可以抑制食管癌细胞中B-RAF和C-RAF蛋白，从而在体内和体外能够抑制肿瘤的转移、侵袭和增殖，表明GPX具有预防和治疗食管癌的潜在价值；化合物Cambogin能够特异性地抑制人乳腺癌细胞MCF-7 的生长、细胞克隆形成率、诱导乳腺癌细胞凋亡、抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭。我们还发现，山木瓜中的化合物Guttiferone F （GF）可以在无血清的情况下通过线粒体相关通路诱导前列腺癌细胞凋亡和抑制雄激素受体表达，饮食限制可以增强GF抑制肿瘤生长的作用；从山木瓜和岭南山竹子Garcinia oblongifolia 中得到的化合物 1,3,6,7-tetrahydroxyxanthone (TTA)，对人肝癌HCC细胞具有潜在的凋亡诱导活性，一定程度上是由于上调了14-3-3σ和P16蛋白；我们还采用分子生物学及蛋白质组学等技术，对藤黄酸及新藤黄酸作用于肝癌细胞的靶点和机理进行了深入的研究。经过多年的努力和积累，我们在中国产藤黄属植物的活性成分及其药理机制方面的研究取得了一系列的成果，先后在《Autophagy》等国际知名学术期刊发表了70多篇与藤黄属植物内容相关的SCI研究论文，并且申请了10余项美国和中国发明专利。近五年来，围绕中国产藤黄属植物的活性成分及作用机制研究，我们团队先后获得了8项国家自然科学基金项目的资助和一项国际合作项目资助。
2.抗病毒中药药理机制研究
早在1993年，我们在抗病毒杂志《Antiviral Research》上，首次报道了146种中药体外抗病毒活性的研究结果，证明其中12种中药水提取物对感染疱疹病毒的实验动物具有明显的疗效，相关研究结果发表后，受到国内外同行的关注和引用。我们从民间草药水杨梅中首次分离得到具有抗HIV病毒活性的新型三萜类成分，该成果成功申请美国发明专利，并获得授权。我们先后又对500多种中药进行了系统的抗病毒活性筛选研究，进一步研究发现并报道了中药黄柏、诃子、辛夷、牡丹皮及射干等具有一定的抗艾滋病毒活性。此后，我们又从中药夏枯草中发现了具有显著抗疱疹病毒活性的多糖类成分并且对其抗病毒机制进行了较系统的研究，此项研究成果发表在《Antiviral Research》上，相关成果已成功转让给加拿大及美国的制药公司并以此为基础，开发出以夏枯草活性成分为主的抗疱疹病毒软膏。近年来我们还承担了国家“重大新药创制”科技重大专项“十二五”计划项目，深入研究开发抗病毒中药相关产品。 去年，我们与香港城市大学合作，发现报道了中药成分抗EV71病毒的新成果。该项研究发现藤黄属植物岭南山竹子中分离鉴定的新化合物Oblongifolin M（OM）可以显著地抑制EV71病毒的增殖。进一步研究发现，OM可以抑制感染EV71细胞内的病毒核酸拷贝数及抑制病毒蛋白表达。蛋白质组学研究发现，ERP57的下调是OM产生抗病毒活性的主要原因之一。IRES（Internal ribosome entry site）是EV71病毒核酸起始翻译的位点，IRES能招募核糖体对mRNA进行翻译，在病毒生命周期中起着至关重要的作用。该研究发现ERP57可影响IRES活性，从而影响病毒核酸的复制过程。机制研究证实，OM可以下调ERP57的表达水平，同时降低IRES活性，从而发挥抗病毒效果。该论文还首次报道了以间苯三酚为基本母核的化合物具有抗EV71活性。
3.抗耐药菌中药活性成分及作用机制研究
我们发现中药苏木Caesalpina sappan的水提取物对MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）及VRE（耐万古霉素肠球菌）等耐药菌有显著的抑制作用，其主要的活性成分为巴西苏木素（brasilin）。我们还发现一种产于非洲尼日利亚的植物Garcina kola 的提取物对临床上分离的耐药菌如MRSA和VRE等有显著的抑制作用，通过生物活性导向的化学分离，我们证实了其中双黄酮类化合物GB1 是主要的抗耐药菌活性成分，而且该成分对Vero 细胞没有明显的毒性，表明其有较好的选择性。此外，我们还对中药中常见的黄酮类成分进行了抗耐药菌活性的系统研究。近年来，我们又以MgrA蛋白为靶点，从中药中筛选具有抑制金黄色葡萄球菌毒力的活性化合物。设计了致病菌金黄色葡萄球菌的调控因子MgrA与荧光基团环状突变荧光蛋白（cpYFP）融合荧光探针，建立基于活体菌表达荧光蛋白的高通量筛选体系，并已将该体系应用于中药提取物及成分的高通量筛选。
生物谷: 在您加入上海中医药大学前, 有多年的企业研发和管理经历, 包括担任香港和记黄埔(中国)有限公司副总经理兼高级医药顾问，上海和黄药业有限公司董事兼研究开发总监以及香港赛马会中药研究院常务副总裁。 这些经历对你目前的科研工作有什么帮助？
回答：企业的目标主要还是为了获得利润，持续健康发展。而高校具有教学与研究型的自然属性，决定了研究型大学必然走在学术研究的前沿。中药研究也不例外，从科研立项到研究方案、预期成果及考核指标，大部分重心立足于基础研究、应用研究与创新研究，申请科研项目和获得科研经费，发表高水平学术论文及学术专著，培养研究生及青年学者、并且满足职称及绩效考核等要求。过去在企业工作的经历和经验，对我来说确实非常宝贵，也给我带来很多优势，特别在我思考和启动科研项目时，项目的独特性、新颖性和实际应用价值是我首要考虑的因素。在科研项目的实施和执行过程中，会更加强调效率、时间节点、团队合作及目标管理。鉴于中药研究的特殊性，我们也非常注重与国内外中药相关业界的合作，使得我们的研究项目更加有意义、更有价值，并且能够真正帮助业界，服务社会。
