近期，伟德体育官网李后开教授团队联合浙江大学医学院附属湖州医院在Cell Reports Medicine发表了题为Activation of hepatic adenosine A1 receptor ameliorates MASH via inhibiting SREBPs maturation的研究论文，证实肝脏腺苷A1受体（A1R）是治疗代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的潜在新靶标，并阐释了相关机制，获得了靶向激活肝脏A1R治疗MASH候选中药小分子化合物。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）是最常见的慢性肝病。MASH是MAFLD的临床进展阶段，表现为明显的肝损伤、炎症浸润和肝纤维化，针对MASH的治疗是逆转MAFLD的关键窗口期。A1R属于G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族，主要分布在中枢神经系统和外周器官。肝脏A1R在生理条件下表达较弱，以往研究表明肝脏A1R信号异常与酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝内胆汁淤积等肝病密切相关。然而，肝脏A1R在MAFLD中的确切作用和机制仍不清楚。
该工作始于团队2015年在黄芪多糖干预MAFLD小鼠的肝脏转录组学研究中发现肝脏A1R受体在MAFLD小鼠中显著被上调，并在黄芪多糖治疗后下降，推测“肝脏A1R的上调可能会促进MAFLD的进展”。为此，研究人员首选构建了肝脏特异性A1R敲除(A1RLiver-/-)和过表达(A1RLiver OE)小鼠，通过高脂饮食(HFD)和胆碱缺乏的高脂饮食(CD-HFD)诱导造模来研究肝脏A1R在MAFL和MASH进展中的确切作用。意外的是，研究人员发现肝脏特异性A1R敲除显著加重饮食诱导的MAFL和MASH病变，相反，肝脏A1R上调则具有保护作用。研究结果推翻了之前的假设，提示肝脏A1R的激活可能具有治疗MAFLD作用，尤其是MASH。研究人员进一步利用临床肝脏手术样本及经过肝脏组织穿刺明确诊断为MASH的肝组织活检样本，观察肝脏A1R的表达与MASH的病变关系。结果显示，MASH患者肝脏A1R表达确实上调，推测肝脏A1R的上调可能是机体应对MAFLD进展产生的有限的适应性防御。在机制上，研究人员证实肝脏A1R的激活减少SCAP与PKAc的直接结合，增加SCAP-SQSTM1复合物的形成，后者增加SCAP在溶酶体中的降解，减少其在高尔基体上的锚定，从而抑制SREBP1c/2的成熟，最终抑制肝细胞内脂肪酸从头合成和炎症反应。
基于对肝脏A1R功能的研究，研究人员利用分子对接技术，结合构建的针对A1R激活的小分子化合物体外筛选系统，从数千种天然化合物库中筛选获得数种能够高效激活肝细胞膜上A1R的小分子化合物，并完成了体内外的药效学评价。其中，最具代表性的是来源于中药知母中的活性化合物Timosaponin AⅢ (TA3)，并在体内外模型中证实了TA3的MASH治疗作用，而在肝脏A1R特异性敲除小鼠和细胞模型中，TA3则失去MASH治疗作用，表明肝脏A1R可能是其治疗MASH的关键靶标。目前，研究团队已经联合药物化学团队在TA3母核基础上设计和合成了一系列针对MASH治疗的新化合物，正在开展针对MASH治疗的临床前研究，并对本研究中所涉及到的候选化合物及结构改造新化合物进行了知识产权保护。
伟德体育官网2022级博士研究生祝维泽，2022届博士研究生洪颖（现为中科院上海药物所博士后）为论文共同第一作者。伟德体育官网李后开研究员、盛丽莉研究员、博士后李明晓、浙江大学医学院附属湖州医院钟婧副研究员为论文共同通讯作者。该研究中的临床样本及数据由浙江大学医学院附属湖州医院钟婧副研究员团队提供。研究工作还得到我校交叉科学研究院化学生物学研究中心柯细松课题组、中国科学院上海药物研究所谢岑课题组、中国农业科学院周文课题组的大力支持。上海中医药大学为论文第一和通讯作者单位。该研究工作得到国家自然科学基金区域创新联合基金重点项目、国家自然科学基金面上项目、青年岐黄学者及上海市优秀学术带头人等项目的资助。
